Современная
схема лечения хронического вирусного гепатита C (пег-интерферон +
рибавирин) приносит далеко не идеальные результаты, поэтому поиск новых
препаратов продолжается. В частности, большие надежды возлагаются на
телапревир (telaprevir), новый ингибитор протеазы, синтезированный
специально для борьбы с вирусом гепатита C (ВГC), то есть с учётом
молекулярной структуры этого возбудителя. 30 апреля 2009 г. в New
England Journal of Medicine опубликованы результаты двух
контролированных исследований, проходивших в рамках второй фазы
клинических испытаний телапревира.В первой статье речь идёт о результатах исследования PROVE 1 (Protease Inhibition for Viral Evaluation
1, ингибиция протеазы для исследования вирусов). Это двойное слепое
контролированное исследование проходило в 37 центрах на территории США.
Включались больные 18-65 лет, с хронической инфекцией ВГC 1-го генотипа, не получавшие ранее противовирусной терапии, серонегативные по HBsAg и ВИЧ, и имеющие абсолютное число нейтрофилов не менее 1500 на куб.мм, тромбоцитов - 90000 на куб.мм нормальный уровень гемоглобина. Исключались больные с декомпенсацией функции печени, с циррозом, опухолью печени или иными тяжёлыми заболеваниями печени. Больных рандомизировали в четыре группы: группа Т12ПР24 получала телапревир (компания Vertex Pharmaceuticals) + пег-интерферон альфа 2а (Pegasys, Roche) и рибавирин (Copegus, Roche)
на протяжении 12 недель, после чего больных оставляли на
пег-интерфероне и рибавирине ещё на 12 недель. В группе Т12ПР48 после
первых 12 недель тех же трёх препаратов, пег-интерферон и рибавирин
продолжали ещё 36 недель. Контрольная группа ПР48 получала плацебо
вместо телапревира и пег-интерферон с рибавирином 12 недель, после
чего продолжали пег-интерферон и рибавирин ещё 36 недель (без плацебо).
В группу с самым коротким курсом лечения, Т12ПР12, предназначенную для
оценки эффективности очень короткого курса лечения, рандомизировали
всего 20 человек, в 4 раза меньше, чем в остальные. Телапревир
назначали по схеме: 1250 мг сразу, затем по 750 мг каждые 8 часов. При вирусологическом прорыве на протяжении первых 12 недель (повышение РНК ВГC на 1log10 по сравнению с минимальным уровнем, или повышение больше чем на 100 МЕ на 1 мл, если уровень РНК ВГC до этого был ниже порога чувствительности) больным отменяли телапревир и продолжали пег-интерферон и рибавирин до 48 недели. Основная конечная точка: доля больных в каждой группе, у которых к 24 неделе после окончания лечения уровень РНК ВГC оставался ниже порога чувствительности (продлённый вирологический ответ). Всего
с июня по сентябрь 2006 г. в исследование рандомизировали 263 больных;
в анализ вошли 250 из них. Клинико-демографические характеристики между
группами не различались, большинство (63%) – мужчины; средний возраст -
48,1 года. У 87% (218/250) базовый уровень РНК ВГC был не менее 800000 МЕ. Продлённый вирологический ответ достигнут у 61% (48/79) в группе Т12ПР24, по сравнению с 41% (31/75) в группе ПР48 (p = 0,02). В группе Т12ПР48 продлённый вирологический ответ отмечался у 67% (53/79) больных (p
= 0,002 и 0,51 при сравнении с группами ПР48 и Т12ПР24), а в группе
Т12ПР12 – у 35% (6/17). Быстрый вирологический ответ, т.е. снижение РНК
ВГC ниже порога определения к 4 неделе также наблюдался чаще в группе ПР48 (p < 0,001). Нормальный
показатель АлТ при включении в исследование отмечался у 20% больных
группы ПР48 и 25% групп телапревира. К концу лечения нормальная АлТ
обнаруживалась у 75% больных группы ПР48 и 76% больных групп
телапревира. Рецидив к окончанию лечения произошёл только у одного из
41 больных (2%) Т12ПР24, соответственно у 3/51 (6%) Т12Пр48 и 3/9 (33%)
Т12ПР12, 8/35 (23%) ПР48. Вирологический прорыв отмечен у 7%
(12/175) в группах телапревира. Большая часть этих прорывов произошла
на 1-4 неделях (у 9 из 12 больных), у остальных троих - на 5-12 неделях. В
группах телапревира чаще встречались сыпь, зуд, тошнота и понос. Во
всех трёх группах с телапревиром отказ от лечения в связи с
неблагоприятными событиями был выше, чем в группе ПР48: соответственно,
21% против 11%, в основном из-за сыпи. Во второй статье свои результаты сообщает группа PROVE2,
являющаяся европейским звеном испытания телапревира, проходившего в 28
центрах во Франции, Германии, Великобритании и Австрии. Включение больных в PROVE2 осуществлялось с 2 августа по 17 января 2007 г. Исследование имело сходные c PROVE
критерии включения, однако проходило без полного слепого контроля.
Больных рандомизировали в четыре группы: Т12ПР24, Т12ПР12, Т12П12 и
ПР48 Тактика лечения была той же, что и в PROVE1. Основной конечной точкой также послужил продлённый вирусологический ответ.Маскировка препаратов отменялась к 10-й неделе. В анализ были включены 323 больных. Клинико-демографические характеристики между группами не различались. Медиана времени снижения РНК ВГC ниже порога чувствительности составила 113 дней в группе ПР48, 28 - в группе Т12ПР24, 22 дня – в группе Т12ПР12 и 29 дней - в группе Т12П12. Во всех группах телапревира доля больных с РНК ВГC
ниже порога определения на 4-12 неделях была значимо выше по сравнению
с контрольной группой ПР48. К 4 неделе этот показатель составил 69% в
Т12ПР24 и 80% в Т12ПР12 против 13% в ПР48 (p < 0,001). К 12 неделям РНК ВГC ниже порога чувствительности была у 73% Т12ПР24 (43% ПР48, p < 0,001), 62% Т12П12 (p = 0,02); к концу курса лечения - у 70% в Т12ПР24, у 80% - в Т12ПР12 и у 62% в Т12П12, против 55% в ПР48. Продлённый вирологический ответ в группе ПР48 достигнут у 46% (38/82), а в группах Т12П12 и Т12ПР12 вместе взятых – у 48% (77/160), p
= 0,89. В группе Т12ПР24 продлённый вирологический ответ достигнут у 47
из 61 закончивших курс лечения и у 9 из 20, прекративших его до 24
недели, т.е. у 69% больных (56/81), а это уже значимо выше, чем в ПР48 (p = 0,004). В группах Т12ПР12 и Т12П12 продлённый вирусологический ответ не превышал таковой для ПР48. Вирусологический
прорыв к 12 неделе наблюдался у 1 из 82 больных группы ПР48 (1%), у 19
из 78 (24%) группы Т12П12, 1 из 82 (1%) группы Т12ПР12, и у 4 из 81
(5%) группы Т12ПР24. Рецидив имел место у 8 из 57 больных группы
Т12ПР24 (14%), 19/63 (30%) группы Т12ПР12, 22/46 (48%) группы Т12П12 и
10/45 (22%) группы ПР48. Частота рецидивов в группе Т12ПР24 среди тех
больных, у которых РНК ВГC перед этим была ниже порога определения на 4 и 12 неделях, составила 7% (3/45). Повторно
обследованы на 48-й неделе после отмены лечения 118 из 133 больных с
продлённым вирологическим ответом: поздний рецидив произошёл у двоих. Исследование РНК вируса подтвердило, что произошёл рецидив первоначальной ифекции. Среди 22 больных, у которых произошёл вирусологический прорыв на протяжении первых 12 недель, у 9 (45%)
обнаружилась резистентность невысокого уровня и у 12 (55%) - высокая
резистентность. Это при том, что при вступлении в исследование
резистентность, причём невысокая, обнаруживалась только у 1%
исследованных ВГC.
Среди тех, у кого рецидив произошёл по окончании лечения,
резистентность невысокого уровня обнаружена у 33 (79%), высокая
резистентность - у 7 (17%). Анализ методом логистической регрессии
показал, что с продлённым вирусологическим ответом ассоциировались
только группа, в которую был рандомизирован больной и уровень РНК ВГC до начала лечения (p <0,001). Из
неблагоприятных событий в группах телапревира значимо чаще встречалась
сыпь: у 51% (41/81) Т12ПР24, 63% (52/82) Т12ПР12 и 59% (46/78) Т12П12
против 35% (29/82) в группе ПР48. Медиана времени от начала лечения до
появления сыпи составила от 9 до 12 дней. Кроме того, телапревир
отрицательно влиял на уровень гемоглобина. Выводы. Оба исследования показали, что включение телапревира в схему лечения хронического вирусного гепатита C
1-го генотипа существенно (примерно с 49% до 65%) улучшает продлённый
вирологический ответ, и у большинства больных позволяет сократить
длительность лечения до 24 недель. В сопутствующей редакционной статье д-р Jay H. Hoofnagle
из национальных институтов здоровья США в г. Бетезда, штат Мэриленд,
отмечает, что телапревир знаменует новую эпоху в лечении хронического
вирусного гепатита C, эпоху препаратов, целенаправленно синтезированных против ВГC, которые, вероятно, в комбинации с уже имеющимися средствами приведут к эффективному лечению этого заболевания.
|